Не имея от мужа никаких вестей, Елизавета Цильх начала искать его через русского посланника в Гааге. Её письмо было получено графом А. Бестужевым-Рюминым, а затем Я. Штелиным. Ломоносов выслал ей на дорогу сто рублей, и, предположительно, в первой половине 1743 года Елизавета Цильх вместе со своей четырёхлетней дочерью и братом приезжает в Санкт-Петербург. Биографы Ломоносова предполагают, что после её приезда состоялось их венчание в православной церкви, которая не запрещала браки между представителями разных христианских конфессий, но считала обязательным воспитание детей в духе православия. После этого Елизавета Цильх стала носить имя Елизаветы Андреевны Ломоносовой. Сдержанной, внешне строгой и несколько чопорной Елизавете пришлось полностью перестраивать свою жизнь.
По-разному биографы Ломоносова оценивают этот брак. Можно предположить, что рождение в 1739 году внебрачного ребёнка позволило Ломоносову пережить глубокое и трепетное чувство отцовства. Вероятно, он испытывал ностальгию по собственной семье и понимал, что к тридцати годам у человека должен быть свой дом. Появление маленькой дочки накладывало на него определённые обязательства перед Елизаветой Цильх и её семьёй. Некоторые считают, что такой завидный жених, каким был Михайло Ломоносов, мог бы найти себе жену среди русских девушек. Однако судьба распорядилась иначе. Его нельзя обвинить в мимолётности чувства, приведшего к случайной связи. Ломоносов отличался благородной «упрямкой», которая позволяла ему принимать объективно разумные решения. Его брак с Елизаветой был глубоко обдуманным шагом. Он знал свою будущую жену около четырёх лет и за это время мог убедиться в искренности и надёжности их чувств друг к другу. Тем более что он был старше Елизаветы почти на девять лет. Позднее в работе «О сохранении и размножении российского народа» он писал, что такая разница в возрасте мужа и жены является оптимальной.
Вопреки домыслам, Ломоносов оказался однолюбом и всю жизнь испытывал нежность к своей супруге. Елизавета Андреевна тонко чувствовала настроение мужа, оберегала его от бытовых проблем, строила настоящий уютный дом, в котором всем было хорошо. Она взяла на себя неблагодарные житейские заботы. В собственный дом Ломоносовы въехали 9 сентября 1757 года. Был использован типовой проект «дома для именитых граждан». В письме к Л. Эйлеру от февраля 1765 года Михаил Васильевич писал: «…Бог помог мне обзавестись собственным домом, и я уже восемь лет живу в центре Петербурга в поместительном [доме], построенном по моим соображениям, с садом и лабораторией, и делаю по своему усмотрению всякие инструменты, опыты». Дом был двухэтажным, с мезонином и боковыми флигелями и располагался в центре города, фасадом на реку Мойку. Во дворе выкопали пруд, построили астрономическую обсерваторию. Впоследствии этот особняк перешёл к дочери учёного.
Загруженный работой, Ломоносов практически не имел времени на полноценный отдых, развлечения. Для того чтобы не нарушать ритм жизни учёного, семья ограничивала количество гостей в доме. Так, в письме графу И. И. Шувалову от 19 января 1761 года Ломоносов писал: «По разным наукам у меня столько дела, что я отказался от всех компаний; жена и дочь моя привыкли сидеть дома и не желают с комедиантами обхождения». Вместе с тем в доме Ломоносовых существовала добрая традиция приглашать хороших знакомых в гости. Например, сохранилось письмо к Я. Я. Штелину от 9 ноября 1764 года такого содержания: «Мне есть с вашим высокородием чего поговорить, а иное и посмеяться некоторому новому Kretze-Luft-Vogelein. Покорно прошу после обеда чашку чаю выкушать, чем я весьма много одолжен буду».
Есть свидетельства того, что на балах, маскарадах Михаил Васильевич бывал вместе с женой. На одном из них Елизавета Петровна подарила ей оригинальный веер.
В доме Ломоносовых постоянно бывали ученики Михаила Васильевича — Алексей Протасов, Иван Барков. Довольно часто его посещал граф Иван Иванович Шувалов. Жена и дочь Ломоносова любили встречать его. И. И. Шувалов был моложе Ломоносова на 13 лет, но, по-европейски образованный, он хорошо понимал предназначение учёного для славы России, поэтому поддерживал начинания Ломоносова в организации Московского университета, развитии образования, науки. Первый российский академик писал: «Я сие великое училище задумал и обдумал, охлопотал, выносил его и породил; горячими слезами воспитал и жить пустил и за гробом стану о нём Бога молить…»
По воспоминаниям жившей у Ломоносовых племянницы Матрёны Евсеевны, в доме учёного всегда радовались гостям, особенно северянам. Тогда «на широком крыльце накрывался дубовый стол, и сын Севера пировал до поздней ночи с весёлыми земляками своими, приходившими из Архангельска на кораблях и привозившими ему обыкновенно в подарок мочёной морошки и сельдей. Точно такое же угощение ожидало и прочих горожан, приезжавших по первому зимнему пути в Петербург с трескою».